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Computational and NMR studies of thymidylate synthase and its regulation.

Computer gestützte und NMR basierte Untersuchungen zum Thymidylat Synthase und seiner Regulation.

München, Technische Universität, Fakultät für Chemie, Diss., 2011, 137 S.
Verlagsversion Volltext
The enzyme thymidylate synthase (TS) is an important drug target. However, after long-term exposure to drugs targeting TS cells develop resistance. Different strategies aimed at overcoming this resistance have been analysed: 1) The potential regulation of TS mRNA translation by a small molecule, HOECHST 33258, was characterised by computational modeling and NMR spectroscopy. 2) The conformational transition of the TS protein from an inactive to an active conformation was investigated by NMR spectroscopy. 3) The structure, sequence and electrostatic properties of the TS protein were studied computationally to understand their role in the enzyme activity. The results presented in this thesis contribute to a mechanistic understanding of different aspects of the expression and activity of TS and will help in developing novel inhibitors of the TS protein or mRNA.
Das Enzym Thymidylat Synthase (TS) ist ein wichtiges Zielmolekül für Wirkstoffe. Allerdings werden Zellen bei andauernder Gabe von Inhibitoren gegen TS resistent. Verschiedene Ansätze wurden untersucht, mit dem Ziel diese Resistenz zu umgehen. 1) Die potentielle Regulation von TS mRNA Translation durch den Wirkstoff HOECHST 33258 wurde durch Computermodellierung und NMR Experimente charakterisiert. 2) Der konformationelle Übergang des TS Proteins von einer inaktiven in eine aktive Konformation wurde mittels NMR-Spektroskopie untersucht. 3) Die Struktur, Sequenz und elektrostatischen Eigenschaften des TS Proteins wurden durch rechnerische Verfahren untersucht, um die Bedeutung für die enzymatische Aktivität zu verstehen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit tragen zum Verständnis verschiedener Aspekte der Expression und Aktivität des TS Proteins bei, und sind eine Grundlage neue Inhibitoren des TS Proteins oder der mRNA zu entwickeln.
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Publikationstyp Sonstiges: Hochschulschrift
Typ der Hochschulschrift Dissertationsschrift
Schlagwörter Molecular Modeling; NMR-spectroscopy; mRNA regulation; Protein-ligand Intercations; Thymidylate Synthase
Quellenangaben Band: , Heft: , Seiten: 137 S. Artikelnummer: , Supplement: ,
Hochschule Technische Universität
Hochschulort München
Fakultät Fakultät für Chemie