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Mu, L.*

Examining the role of SoxC transcription factors in adult hippocampal neuronal differentiation.

Untersuchung der Rolle von SoxC Transkriptionsfaktoren in der adulten hippokampalen neuronalen Differenzierung.

München, Technische Universität, Fakultät Wissenschaftszentrum Weihenstephan, Diss., 2015, 90 S.
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Adult neurogenesis has been suggested to play a role in learning, memory, and depression. While the observation and characterization of adding new neurons to adult hippocampus has been robust, the underlying regulatory mechanisms remain poorly understood. There are two fundamental questions for understanding the molecular code of adult neurogenesis: 1) Which transcription factors regulate it?; 2) What is their mode of action? I attempted to work out these two questions by focusing on SoxC group of transcription factors, Sox4 and Sox11. Their role in embryonic neurogenesis has been evidenced by findings that SoxC members are specifically expressed in the developing mouse central nervous system and chicken spinal cord and are functionally redundant. Meanwhile, our laboratory suggested that SoxC proteins could also regulate adult neurogenesis. In this study I give evidence that Sox4 and Sox11 are essential regulators of adult hippocampal neurogenesis. This conclusion is supported by the following observations. First, I found that Sox4 and Sox11 protein expression in adult hippocampus was initiated upon neuronal fate commitment. Second, my in vitro experiments showed that Sox4 and Sox11 potently induced neuronal differentiation of adult neural stem cells. In addition, Sox4 and Sox11 directly activated the promoter of the neuronal lineage-specific gene DCX. Third, my in vivo experiments showed that the loss of Sox4 and Sox11 abolished the expression of neuron-specific structural protein DCX in adult mouse hippocampus . Moreover, overexpressing Sox11 in adult neurogenic niche prolonged the DCX expression, shifted the cell position towards the outmost region of granule cell layer, but did not affect dendritic length and branching. Finally, I found that Sox2 might be one of the activators of Sox11 transcription in adult hippocampal neurogenic lineage. Based on these findings, I demonstrated a crucial role of SoxC factors in adult hippocampal neurogenesis. Given the emerging role of dysfunctional hippocampal neurogenesis in Alzheimer’s disease, epilepsy and depression, the data raises the possibility that dysregulation of SoxC activity could be involved in hippocampus-associated pathological processes. 
Zahlreiche Forschungsergebnisse deuten auf eine Rolle der adulten Neurogenese beim Lernen, der Erinnerung und bei Depressionen hin. Während die Bildung neuer Nervenzellen im adulten Hippokampus als gesicherte Kenntniss angesehen wird, sind die zugrundeliegenden regulatorischen Mechanismen noch weitgehend unbekannt. Es gibt zwei fundamentale Fragen, die zum Verständnis des molekularen Codes der adulten Neurogenese beantwortet werden müssten: 1) Welche Transkriptionsfaktoren regulieren die adulte Neurogenese und 2) wie ist ihre Wirkungsweise? Mein Bestreben war es, diese zwei Fragen im Kontext der SoxC Transkriptionsfaktoren näher zu beleuchten. Die SoxC Faktoren Sox4 und Sox11 werden im sich entwickelnden Nervensystem der Maus und Rückenmark des Huhns exprimiert und regulieren während der embryonalen Neurogenese die neuronale Schicksalsbestimmung von Vorläuferzellen. In unserem wurde Labor die Hypothese aufgestellt, dass SoxC Proteine auch die adulte Neurogenese regulieren könnten. In dieser Studie konnte ich nachweisen, dass Sox4 und Sox11 essentielle Regulatoren der adulten Neurogenese im Hippokampus sind. Diese Schlussfolgerung wird durch folgende Beobachtungen unterstützt: Erstens fand ich heraus, dass die Expression der Sox4 und Sox11 Proteine im adulten Hippokampus mit dem Zeitpunkt der neuronalen Schicksalbestimmung zusammenfällt. Zweitens erlangte ich mittels in vitro Experimenten Hinweise darauf, dass Sox4 und Sox11 die neuronale Ausdifferenzierung adulter neuronaler Stammzellen induzieren. Des Weiteren aktivieren Sox4 und Sox11 direkt den Promotor des Nervenzell-spezifischen Gens Doublecortin (DCX). Drittens zeigten meine in vivo Experimente, dass der Verlust von Sox4 und Sox11 die Expression von DCX im adulten Hippokampus der Maus unterdrückt. Darüber hinaus verlängerte eine Überexpression von Sox11 in adulten neurogenen Nischen die Expression von DCX und verschob die Position der Zelle in Richtung der äußeren granulären Zellschicht. Gleichzeitig hatte die verlängerte Überexpression von Sox11 keinen Effekt auf die Länge und Verzweigung der Dendriten neugebildeter Nervenzellen. Abschießend konnte ich zeigen, dass Sox2 ein potentieller Aktivator der Sox11 Transkription in der adulten hippokampalen Neurogenese sein könnte. Zusammenfassend kann ich demnach den SoxC Faktoren eine entscheidende Rolle in der adulten hippokampalen Neurogenese zuschreiben. Betrachtet man die zunehmende Bedeutung einer fehlgesteuerten hippokampalen Neurogenese bei Alzheimer Erkrankungen, Epilepsie und Depressionen, so werfen die Ergebnisse die Möglichkeit auf, dass mit Hippokampus assoziierten pathologischen Prozessen eine Störung der SoxC Aktivität einhergehen könnte.
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Publikationstyp Sonstiges: Hochschulschrift
Typ der Hochschulschrift Dissertationsschrift
Quellenangaben Band: , Heft: , Seiten: 90 S. Artikelnummer: , Supplement: ,
Hochschule Technische Universität
Hochschulort München
Fakultät Fakultät Wissenschaftszentrum Weihenstephan