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Genetic modeling of a neurodegenerative polyglutamine disorder in zebrafish and analysis of polyglutamine aggregate dynamics.

Genetische Modellierung einer neurodegenerativen Polyglutamin-Erkrankung und Analyse der Aggregationsdynamik eines pathogenen Polyglutaminproteins im Zebrafisch.

München, Technische Universität, Fakultät Wissenschaftszentrum Weihenstephan, Diss., 2012, 120 S.
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Polyglutamine (polyQ) diseases are a family of nine neurodegenerative disorders caused by an unstable CAG expansion in the respective genes. One polyQ disease, spinocerebellar ataxia type 3 (SCA-3) disease was modeled by stable overexpression of pathogenic C-terminal Atx-3 in zebrafish Purkinje cells. Zebrafish larvae expressing Atx-3 polyQ showed significant locomotion difficulties and eye movement impairments, displaying phenotypical characteristics for cerebellar dysfunction in patients. Therefore, this model can provide important insights into the mechanisms of SCA-3 pathogenesis and progression. SCA-1 is caused by polyQ mutation in Atx-1. The growth of Atx-1 aggregates can occur either from the direct recruitment of newly synthesized protein, or from fusion of two aggregates. It was concluded that nuclear Actin is involved in Atx-1 aggregation dynamics, substantiated by the colocalization of both proteins and colocalization with the Actin depolymerizing factor Cofilin-1. Thus, these findings can lay a foundation to understand the molecular mechanisms of SCA-1.
Neurodegenerative Polyglutamin(PolyQ)-Erkrankungen beruhen auf instabiler Expansion des CAG-Codons in entsprechenden Genen. Die polyQ-Erkrankung Spinocerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA-3) wurde durch stabile Überexpression des pathogenen C-terminalen Atx-3 in Purkinje-Zellen des Zebrafisches nachgebildet. Fischlarven, die Atx-3 polyQ exprimieren, zeigen Bewegungsprobleme und Einschränkungen der Augenbewegung. Diese phänotypischen Charakteristiken deuten auf cerebelläre Fehlfunktionen wie in Patienten hin. Dieses Krankheitsmodell kann wichtige Einblicke in SCA-3-Pathogenese und -Progression geben. SCA-1 wird durch eine polyQ-Mutation in Atx-1 verursacht. Das Wachstum von Atx-1-Aggregaten geschieht durch das direkte Rekrutieren von neu synthetisiertem Protein oder die Fusion von zwei Aggregaten. Nukleäres Aktin ist in die Dynamik von Atx-1-Aggregaten involviert, untermauert durch die Ko-lokalisierung von beiden Proteinen und Co-Lokalisierung mit dem Aktin-depolymerisierenden Cofilin-1. Diese Resultate legen eine Grundlage zum Verständnis der molekularen Mechanismen von SCA-1.
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Publikationstyp Sonstiges: Hochschulschrift
Typ der Hochschulschrift Dissertationsschrift
Quellenangaben Band: , Heft: , Seiten: 120 S. Artikelnummer: , Supplement: ,
Hochschule Technische Universität
Hochschulort München
Fakultät Fakultät Wissenschaftszentrum Weihenstephan